فصل دوم هشت ساعت پس از فرار آغاز می شود. هشت فراری به همراه مایکل اسکافیلد تمام تلاش خود را می کنند تا فرار کنند. مایکل به کمک خالکوبی روی بدنش نقشه فرار خود و برادرش را کامل می کند. کارآگاه پلیس حرفه ای مسئول دستگیری فراری ها میشود، حال اسکافیلد در جدالی سخت با کارآگاهی است که ذهنش را می خواند. باید دید آیا اسکافیلد می تواند نقشه فرار خود را کامل کند یا در این جدال شکست می خورد.